細胞藥物開發的複雜水平

● ● ●

作為一種價值的免疫細胞，NK細胞也逐漸受到關注，在國際上有衆多的臨床研究進展。NK細胞具有廣譜的抗腫瘤作用。目前，基于NK細胞的腫瘤免疫療法逐漸被挖掘出來。

今天一起看看，田志剛院士眼中的NK細胞。

• 田志剛院士：我眼中的NK細胞（第一篇）

歡迎來到《田志剛院士：我眼中的NK細胞》系列的第二篇文章。上一篇文章田志剛院士介紹了NK的“3D”和“2R”，以最快的方式讓大家了解到教科書中關于NK細胞最核心的知識。

過去20多年，研究人員的重要發現，讓傳統免疫學中的經典概念面臨巨大挑戰。那麼，究竟有哪些重要的發現？這些發現又帶來了哪些挑戰呢？本文将帶你走近NK細胞的研究前沿，一窺究竟！

-01 -

NK細胞不僅僅是個殺手？

關于NK細胞最早的推測之一就是，它不僅僅是個殺手。盡管當初NK細胞命名時，稱為：Natural Killer，但是學者們發現有很多NK細胞亞群，其功能并不是以殺傷為主，而是産生很多Cytokine，使其具有高度的調控功能。

圖1. NK細胞：不僅僅是Killer

如圖1所示，經典概念中具有殺傷功能的NK細胞是一大類；另外還有一大類NK細胞，具有分泌細胞因子（即Cytokine）的功能，對其他免疫細胞有調控的功能。

這一調控功能是一個重要的信息，說明NK細胞不僅僅隻能針對“外敵”，它對免疫系統本身，即系統内整體的調控，以及穩态的維持起到至關重要的作用。

這可能會導緻NK細胞的概念需要重新進行調整，即“NK cell is not just a killer”。

為了證明真實性，研究人員付出了巨大的努力。大約在1997，國際上就有學者提出了“NK細胞的免疫學調節功能”，并且通過實驗獲得了部分證據。

2001年，國際上有學者也證實了之前的研究發現，但是這個國際實驗室之後并沒有繼續沿着這個方向繼續進行研究。

圖2 不同器官中發現大量NK細胞

田院士團隊非常感興趣這個方向，于是後期分别在機體的肺髒、肝髒、胰腺、腸道、皮膚和子宮相關的疾病發生的器官裡發現了大量的NK細胞（如圖2所示）。而這些NK細胞，以分泌細胞因子為主，而非以殺傷為主。

圖3 母胎界面中含有高比例的NK細胞

在田志剛院士的研究組中，魏海明教授課題組最早發現：在母胎界面中，NK細胞比例遠遠高于T細胞。

在這個時期，母胎中父親的基因相當于移植物，正常情況下會被排斥。但是母胎界面要想讓他不被排斥，就需要有能夠對免疫系統進行調控的細胞。器官排斥理論認為T細胞會在器官排斥反應中起作用，但是此處為什麼存在數量如此龐大的NK細胞呢？

後續研究證明：NK細胞在此處的作用是為了防止T細胞過度應答，産生排斥反應。此時的NK細胞不是一個殺手，還可以對免疫系統内部進行有效調控。

研究還發現，NK細胞會分泌促進骨骼生長的細胞因子（即“成骨因子”），隻有骨骼正常發育，小胚胎才能長大。可以看出，NK細胞不僅僅能對免疫系統内部的細胞進行調控，還能夠對免疫系統之外的其他組織器官進行調控。

這些研究成果将NK細胞從“殺手”這一概念擴展開，證明NK細胞遠遠不止是一個“殺手”。

-02 -

NK細胞：一個公正的裁判

在中國，肝病是一類非常重大的疾病，特别是乙肝病毒（HBV）對肝髒的感染所引起的疾病。病毒本身并不會殺死肝細胞，其緻病原因主要是人體免疫系統為了清除乙肝病毒，T細胞對病毒感染的肝細胞發起攻擊，造成肝細胞損傷。當T細胞攻擊過度時，形成長期的慢性炎症，最終可能導緻肝癌等。

圖4 NK細胞像一個公正的裁判

肝髒中有一大群NK細胞，如圖4中的白色細胞，它像一個裁判，當T細胞要把病毒從肝髒當中清除掉的時候，裁判不會阻止T細胞。但是當T細胞攻擊過度時，可能導緻肝髒衰竭造成病人的死亡，此時，NK細胞會叫停，控制T細胞不讓他過度攻擊。很顯然，NK細胞在這個過程中扮演的并不是“殺手”的角色。

在免疫過度引起的疾病中，NK細胞是重要的控制者，它像一個公正的裁判防止T細胞過度進攻，進而維持肝髒的生理穩态。

正因如此，國際最權威的NK細胞專著在十年前邀請田院士的團隊，撰寫書中一章，這也是全球首次有歐美學者之外的作者參與本書的寫作。

-03 -

延續曆史的命名

提起免疫系統相關的疾病，那麼自身免疫性疾病不得不提，例如關節炎，紅斑狼瘡，腎病等等，都是免疫細胞過度應答所導緻的。

NK細胞可以控制T細胞這一發現至關重要，專門研究自身免疫疾病的國際最權威雜志，每隔五年都會請田院士的團隊寫一些文章，内容就是關于調節性NK細胞在自身免疫疾病當中的重要作用，這說明調節性NK細胞的存在與作用，逐漸被學界認可。

可能會有人産生這樣的疑惑：這麼長的時間跨度僅僅隻是證明了調節性NK細胞的存在，究竟有什麼價值呢？

圖5 新的免疫細胞亞群發現曆史

這群細胞的存在本身就具有巨大價值。現代免疫學的曆史，就是新的免疫細胞亞群不斷被發現的曆史。

三大淋巴細胞中，B細胞亞群不太多，T細胞亞群最多，分别有殺傷性T細胞和輔助性T細胞，輔助性T細胞分為Treg和Th1、Th2和Th17等等（共約有6～7種分類）。

在NK細胞亞群存在的證據，對免疫學的理論有很大的啟發意義。

研究人員将具有殺傷功能為輔，以分泌細胞因子功能為主的天然免疫淋巴細胞，重新命名為ILC。

從十年前國際上重新對NK細胞重新命名中可以看出，早期ILC1、ILC2、ILC3和早期的NK1、NK2、NK3之間的命名有很高的重疊性，這個命名方式可以被認為是由NK細胞亞群發現的曆史延續過來的。

-04 -

組織駐留NK細胞

圖6. 組織駐留NK細胞

早期課本中，關于NK細胞的介紹隻有一句話，即NK細胞由骨髓産生，存在于外周血，作為淋巴細胞在全身循環。因此早期學者們都是以外周血中的NK細胞為研究對象。

經典免疫學概念認為，NK細胞是在免疫器官裡面通過血液循環來形成的。

而田院士團隊研究發現，NK細胞不僅在血液循環中存在，而且還在機體重要的組織器官中駐留，例如非經典的免疫器官肺、肝、腸、子宮等髒器，這就是組織駐留的NK細胞。

圖7 2007年田院士實驗室研讨會

早在2007年，田院士和學生開研讨會中的一個主題就讨論過肝髒當中有沒有組織駐留的NK細胞（如圖7），因為他們在研究中發現NK細胞在肝髒當中含量很高。

從2007年到現在近15年，他們不斷沿着這個方向進行深入挖掘，最終發現肝髒中有一群其他髒器幾乎都沒有的NK細胞。這些NK細胞有一個特點，它隻存在于肝髒中，不會通過血液進行循環。

圖8 驗證肝髒中存在組織駐留NK細胞

研究團隊通過手術将兩個小鼠皮膚連在一起（如圖8），一般情況下，這兩個小鼠的血液會慢慢均衡，就像兩條河中間如果開了一道渠，這兩條河裡的水就互通了。

但是組織駐留的NK細胞，是不會随着血液循環流動的，經過驗證，肝髒中确實存在組織駐留細胞，因為它們沒有在兩個小鼠體内互通。

圖9 驗證肝髒中存在組織駐留NK細胞

如圖9所示，綠色的是之前國際上公認的，經典的随着全身循環的NK細胞。

田院士團隊發現的是圖9中橙色的NK細胞，它們隻存在于肝髒中，這些細胞的發現是田院士實驗室近30年對NK細胞研究的重要标簽，是對國際研究進程最實在的貢獻。

圖10

組織駐留NK細胞被發現4年之後，田院士在2012年國際大型學術會議進行相關研究報告，這個會議每次基本包括60個報告的彙報交流。

從圖10中可以看出，在2016年的報告中，有九個報告是關于“肝髒特有NK細胞”。其中除了田院士團隊以外，其他相關的報告均來自歐美的實驗室，共有八個報告。

說明在聽取田院士團隊前幾年的相關報告後，國際上的其他實驗室就對此方向進行了相關的跟蹤研究，田院士團隊的研究結果帶動了組織駐留NK細胞這個領域的研究與發展。

-05 -

組織駐留NK細胞從哪裡來

田院士團隊首先對組織駐留NK細胞的來源進行研究。在實驗中，利用緻死劑量的放射線照射小鼠，如果沒有骨髓移植，小鼠就會死亡。在研究中出現了對傳統觀念有巨大沖擊的研究結果：傳統免疫學認為骨髓成年以後，肝髒就沒有造血功能了，但是研究人員發現僅僅把成年肝髒的單個核細胞輸送進去，小鼠也能夠存活。

常規的NK細胞是骨髓造出的，但是組織駐留NK細胞是由肝髒裡面的造血幹細胞造出的。

田院士的團隊找到了組織駐留NK細胞的來源，随後他們用更複雜的嵌合骨髓移植模型來證明，也重複出了同樣的實驗結果。

圖11 組織駐留NK細胞的來源

去年（2021年），此實驗的結果正式刊登于 Science 雜志。

如圖11所示，胚胎期肝髒造血分成兩部分，一部分造血幹細胞繼續留在成年肝髒中，制造出的特有的細胞（即組織駐留NK細胞）。另外一部分就是教科書裡面常規描述的，造血幹細胞從胚胎肝髒，再到骨髓，骨髓再造各種各樣的細胞，然後也可以再分布到肝髒。但這是常規的NK細胞（即圖中成年肝髒中的黃色細胞），而不是肝髒特有的NK細胞。

田院士的團隊繼續對肝髒中的這類特有的NK細胞進行驗證。

圖12

他們發現這類特有的NK細胞在肝髒中占比高達50%，研究人員猜測這群細胞有不同的譜系。

他們用最現代的單細胞測序技術進行驗證，如圖12所示，共有五群細胞，其中三群是常規NK細胞，通過血液循環過來，即它們是骨髓造血來源的、存在于肝髒的NK細胞，分為前體、不成熟和成熟三個階段。

圖13

另外的兩群細胞，一群是在肝髒剛出生的時候，它們在胚胎肝髒中含量特别高，新生兒出生對病毒的抵抗就靠這群細胞。如果沒有這群細胞，隻要接觸一點病毒，新生兒就會死掉。但是随着年齡增長，這群細胞的數量逐漸減少，另外一群細胞的數量大幅增加。

圖14 成年肝髒也具有造血功能

這項研究的最大的價值是證明了成年肝髒是可以造血的。

如圖14所示，以往所有教科書都提到胚胎肝髒到了出生的期限，就不再具有造血功能，造血的任務就交給了骨髓。

但是本項研究推翻了這種看法，這項新發現會對很多臨床中出現的百思不得其解的現象，提供新的解釋思路。

NK細胞抗癌的關鍵秘密

本系列的下一篇文章

将帶你走近最前沿的免疫學研究

窺探未來的方向！

田志剛 院士

中國工程院院士

中國科技大學學術委員會副主任

中國科學技術大學免疫學研究所所長

中科院天然免疫與慢性疾病重點實驗室主任

田志剛院士與免疫學界的同行們一起，有效地推動了中國免疫學的發展，特别是推動了中國免疫學研究的國際化。

《自然 · 綜述》：T細胞在衰老中的角色

— END —

- 科普 情懷 責任 -

,

更多精彩资讯请关注tft每日頭條，我们将持续为您更新最新资讯!

查看全部