新版GMP認證，SICOLAB解析

根據中華人民共和國衛生部部長簽署的2011年第79号令，《藥品生産質量管理規範（2010年修訂）》（下稱新版GMP）已于2010年10月19日經衛生部部務會議審議通過，自2011年3月1日起施行。

中國新版GMP與98版相比從管理和技術要求上有相當大的進步。特别是對無菌制劑和原料藥的生産方面提出了很高的要求，新版GMP以歐盟GMP為基礎，考慮到國内差距，以WHO2003版為底線。

新版GMP認證有兩個時間節點：藥品生産企業血液制品、疫苗、注射劑等無菌藥品的生産，應在2013年12月31日前達到新版藥品GMP要求；其他類别藥品的生産均應在2015年12月31日前達到新版藥品GMP要求。未達到新版藥品GMP要求的企業（車間），在上述規定期限後不得繼續生産藥品。

一、新版GMP認證資料有哪些？

藥品 GMP 認證申請書（一式四份）；

《藥品生産企業許可證》和《營業執照》複印件；

藥品生産管理和質量管理自查情況（包括企業概況及曆史沿革情況、生産和質量管理情況、前次認證缺陷項目的改正情況）；

藥品生産企業組織機構圖（注明各部門名稱、相互關系、部門負責人）；

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二、藥企宜規避認證“堵車”

根據新版GMP相關要求，不少藥品生産企業的改造和認證工作時間趨緊。

新版GMP認證有兩個時間節點：藥品生産企業血液制品、疫苗、注射劑等無菌藥品的生産，應在2013年12月31日前達到新版藥品GMP要求；其他類别藥品的生産均應在2015年12月31日前達到新版藥品GMP要求。未達到新版藥品GMP要求的企業（車間），在上述規定期限後不得繼續生産藥品。

在“其他類别藥品”中，固體制劑占據了相當大的一部分。目前，常用的固體劑型有散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、滴丸劑、膜劑等，在藥物制劑中約占70 %。

因此，随着新版GMP認證最後期限日益臨近，留給相關企業的過渡期其實已經不多。考慮到企業未來發展和相關工作開展，規避認證工作“堵車”問題，不少企業将其完成新版GMP改造和認證的工作提前至半年以上，這也是有關部門所鼓勵的。

三、正确理解新版GMP相關要求

許多醫藥企業日益感到新版GMP認證之路的艱難。其中，相當部分的中小醫藥企業生産線較少，缺乏對法規變化的風險預測，其廠房設計和定期改造升級工作沒有形成制度性規定，這些造成其在新版GMP大限之前必須進行長周期的改造任務。然而，停産面臨喪失市場的威脅，而不停産面臨出局威脅。

康利華認為，藥品生産企業應該正确理解新版GMP相關要求。相對而言，新版GMP更強調軟件提升，并非一定就要推倒老廠、重建新廠。在硬件改造方面，藥品生産企業應結合企業自身中長期的發展規劃，考慮未來新增生産品種等因素，進行綜合評估和決策。

四、與1998版相比，新版GMP體現了哪些新理念？

在新版GMP中，适時引入了質量風險管理新理念，比如明确要求企業要建立質量管理體系，在質量管理中要引入風險管理，強調在實施GMP中要以科學和風險為基礎。

藥品生産過程存在污染、交叉污染、混淆和差錯等風險，不能簡單按照質量标準通過檢驗來發現問題，必須在生産過程中加以控制。所以，新版GMP中引入風險管理的理念，并相應增加了一系列新制度，如：供應商的審計和批準、變更控制、偏差管理、超标(OOS)調查、糾正和預防措施(CAPA)、持續穩定性考察計劃、産品質量回顧分析等，分别從原輔料采購、生産工藝變更、操作中的偏差處理、發現問題的調查和糾正、上市後藥品質量的持續監控等方面，對各個環節可能出現的風險進行管理和控制，促使生産企業建立全鍊條的、相應的制度，及時發現影響藥品質量的不安全因素，主動防範質量事故的發生，以最大限度保證産成品和上市藥品的質量。

其次是引入了質量管理體系的新理念。新版GMP明确要求制藥企業應當建立全面、系統、嚴密的質量管理體系，并且必須配備足夠的資源，包括人力資源和管理制度來保證質量體系的有效運行。

以前在不少人的意識中，質量管理和實施GMP是質量管理部門和質量管理人員的事情。而新版GMP體現了全員參與質量的理念，強調法人、企業負責人，包括質量負責人、質量受權人等高層管理人員的質量職責，使得藥品生産企業的質量管理更為全面深入。這是對“企業是藥品質量第一責任人”的進一步落實，體現了制度化管理的現代企業管理理念。

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五、新版GMP有哪些特點？與1998年版相比，在哪些方面的要求有較大提高？增加了哪些新要求？

新版GMP條款内容更加具體、指導性和可操作性更強；在生産條件和管理制度方面的規定更加全面、具體，進一步從生産環節确保了藥品質量的安全性、穩定性和均一性。

新版藥品GMP的特點首先體現在強化了軟件方面的要求。一是加強了藥品生産質量管理體系建設，大幅提高對企業質量管理軟件方面的要求。細化了對構建實用、有效質量管理體系的要求，強化藥品生産關鍵環節的控制和管理，以促進企業質量管理水平的提高。二是全面強化了從業人員的素質要求。增加了對從事藥品生産質量管理人員素質要求的條款和内容，進一步明确職責。如，新版藥品GMP明确藥品生産企業的關鍵人員包括企業負責人、生産管理負責人、質量管理負責人、質量受權人等必須具有的資質和應履行的職責。三是細化了操作規程、生産記錄等文件管理規定，增加了指導性和可操作性。

在硬件要求方面，新版GMP提高了部分生産條件的标準。一是調整了無菌制劑的潔淨度要求。為确保無菌藥品的質量安全，新版GMP在無菌藥品附錄中采用了WHO和歐盟最新的A、B、C、D分級标準，對無菌藥品生産的潔淨度級别提出了具體要求；增加了在線監測的要求，特别對懸浮粒子，也就是生産環境中的懸浮微粒的靜态、動态監測，對浮遊菌、沉降菌(生産環境中的微生物)和表面微生物的監測都作出了詳細的規定。

另外，增加了對設備設施的要求。對廠房設施分生産區、倉儲區、質量控制區和輔助區分别提出設計和布局的要求；對設備的設計和安裝、維護和維修、使用、清潔及狀态标識、校準等幾個方面也都作出具體規定。

六、新版GMP與藥品注冊審批、藥品召回、不良反應監測等方面的監管要求是如何有效銜接的？

新版GMP強調與藥品注冊、藥品召回、藥品不良反應監測等其他監管環節進行有效銜接。

藥品的生産質量管理過程是對注冊審批要求的貫徹和體現。新版GMP在“生産管理”、“質量管理”、“委托生産與委托檢驗”等多個章節中都強調了生産要求與注冊審批要求的一緻性。

新版GMP還注意了與《藥品召回管理辦法》的銜接，規定企業應當制定召回操作規程，指定專人負責組織協調召回工作，督促企業按照《藥品召回管理辦法》的規定，上市後藥品一旦出現質量問題或者藥害事件，能在第一時間把所有問題藥品召回，避免發生新的危害。

對藥品不良反應監測，在1998年版GMP中就有相關條款，但規定很簡單。在新版GMP中明确規定企業應建立藥品不良反應報告和監測管理制度，主動收集不良反應，并設立專門機構、配備專職人員負責管理。這些規定和正在修訂并即将頒布實施的《藥品不良反應報告與監測管理辦法》的要求是一緻的。

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七、實施新版GMP，對于促進行業結構調整和轉變增長方式有哪些重大意義？

從産業長遠健康發展角度看，實施新版GMP，有利于促進我國醫藥産業結構調整和增強我國藥品生産企業的國際競争能力，加快我國醫藥産品進入國際市場。

我國現有的原料藥及制劑生産企業在整體上呈現多、小、散、低的格局，生産集中度較低，自主創新能力不足。實施新版GMP，是順應國家戰略新興産業發展和轉變經濟發展方式的要求，有利于促進醫藥行業資源向優勢企業集中，淘汰落後生産力；有利于調整醫藥經濟結構，以促進産業升級。

實施藥品GMP是提高藥品質量安全的過程，也是促進我國藥品生産企業逐步走向國際市場的過程。由于1998年修訂的藥品GMP标準與國際先進标準相比存在一定差異，在很大程度上影響了我國的醫藥産品進入國際市場。這次修訂在技術要求方面與WHO藥品GMP基本一緻，全面實施後将有利于使出口藥品生産企業普遍達到國際社會認可的标準，有利于培育具有國際競争力的企業，加快我國醫藥産品進入國際市場。

下一步，國家局将加強與國際藥品現場檢查公約組織的合作，促進GMP認證國際互認。

八、實施新版GMP，企業應該如何有效規劃技改資金投入？

新修訂的藥品GMP由于整體标準的提高，貫徹落實确實需要企業投入一定資金進行技術改造。例如：GMP軟件的提高等需要相應的投入；為了提高員工素質，企業需要增加培訓費用；為了加強軟件管理，企業需要增加管理人員，會增加工資支出；無菌藥品GMP硬件的提高，會增加企業制造成本等等。

對于技術改造投資問題，由于各企業基礎不同，生産品種不同，投資也不一樣。從各個細分領域看，硬件投資主要集中在無菌藥品，尤其是凍幹粉針劑沒有最終滅菌環節，生産過程無菌保障水平必須提高。其他如口服制劑等不作無菌要求的産品基本不涉及硬件改造。

九、企業如何更快、更好地把握和落實新版GMP？

藥品生産企業是藥品GMP的實施主體。為确保新修訂藥品GMP的實施，藥品生産企業應當根據自身實際情況，結合産品結構調整和産業升級，制定實施工作計劃，積極組織開展企業員工的學習和培訓，在規定的時限内完成必要的軟、硬件的提升和技術改造，按照新修訂申報要求提前申請檢查認證。

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